CBD a endogénny kanabinoidný systém – časť

Endokanabinoidný systém – bližší pohľad

Od potvrdenia existencie endokanabinoidného systému (ECS) sa vykonalo veľa práce v snahe odhaliť tento silný, ale spletitý systém spätnej väzby. Keď vezmeme do úvahy obrovskú zložitosť centrálneho nervového systému a funkcií našich orgánov a periférneho nervového systému, je zrejmé, že endokanabinoidný systém môže ovplyvniť správanie a naše telesné funkcie takmer neobmedzeným počtom spôsobov. Jednoduché zovšeobecnenia toho, čo sa stane, keď sa receptory CB1 a CB2 globálne zapnú alebo vypnú, nie sú možné. Ako také je jasné, že výskumníci len poškriabali povrch endokanabinoidného systému a je toho ešte veľa, čo sa musíme naučiť.

Jednoducho povedané, v súčasnosti sa rozumie, že ECS funguje na udržanie homeostázy v tele. ECS sa skladá z kanabinoidných receptorov, endogénnych kanabinoidov (endokanabinoidov) a enzýmov zodpovedných za syntézu a degradáciu endokanabinoidov. Keď je homeostáza narušená v ktorejkoľvek časti tela, syntetizuje sa vhodný endokanabinoid a uvoľní sa, aby sa naviazal na príslušný kanabinoidný receptor. Po naviazaní je rýchlo degradovaný jedným z vyššie uvedených enzýmov. Toto je, ako bolo uvedené, jednoduchý popis toho, čo sa stane, keď sa aktivuje ECS. Čo sa v skutočnosti deje, je stále predmetom rozsiahleho výskumu, ale za posledných 20 rokov sa toho veľa naučilo. Tento článok sa zameria na niektoré kľúčové zistenia počas tohto obdobia, počnúc samotnými endokanabinoidmi.

Endokanabinoidy

Hoci endokanabinoidy boli objavené ako posledné, bol to práve výskum fytokanabinoidov, konkrétne THC, ktorý viedol ku konečnému objavu endokanabinoidného systému. Ako 2-arachidonoylglycerol (2-AG), tak arachidonoyletanolamid (anandamid) alebo (AEA) sú najlepšie preštudované endogénne kanabinoidné ligandy. Endokanabinoidné ligandy sú etanolamidy nenasýtených mastných kyselín, glyceroly alebo glycerolétery.

Prítomnosť iných endokanabinoidov je celkom istá, avšak biológia týchto zlúčenín nie je tak dobre vyvinutá ako biológia AEA a 2-AG, takže sa o nich v tomto článku nebudeme diskutovať. Napríklad sa ukázalo, že N-homo-y-linolenoyletanolamín a N-dokozatetraenoyletanolamín sa viažu na kanabinoidný CB1 receptor s vysokou afinitou. Ďalšie endokanabinoidy, ktoré boli doteraz identifikované, zahŕňajú N-arachidonoyl dopamín (NADA) a virodamín. Ukázalo sa, že oba sa viažu na receptory CB1. (1)

Farmakologická charakterizácia AEA a 2-AG ukazuje, že každý má odlišné vlastnosti. AEA je vysokoafinitný čiastočný agonista receptorov CB1, ale je takmer neaktívny na receptoroch CB2; zatiaľ čo 2-AG bude pôsobiť ako úplný agonista na oboch receptoroch so strednou až nízkou afinitou. Tiež sa zistilo, že AEA a 2-AG nie sú exkluzívne pre CB1 a CB2 receptory. Teraz je zrejmé, že interagujú aj s inými receptormi, podobne ako fytokanabinoidy kanabidiol. Napríklad sa ukázalo, že AEA aktivuje prechodný receptorový potenciál katiónového kanála podrodiny V člen 1 (TRPV1). TRPV1 je zdokumentovaný pre jeho významnú úlohu pri synaptickom prenose a regulácii bolesti. (2)

Dôležitým znakom týchto endokanabinoidov je, že ich prekurzory sú prítomné v lipidových membránach. Sú syntetizované na požiadanie aktiváciou určitých receptorov spojených s G proteínom alebo depolarizáciou. Endokanabinoidy sa uvoľňujú v jednom alebo dvoch rýchlych enzymatických krokoch a uvoľňujú sa do extracelulárneho priestoru. To kontrastuje s klasickými neurotransmitermi, ktoré sú syntetizované v predstihu a uložené v synaptických vezikulách. (3)

Syntéza endokanabinoidov

Napriek podobnostiam v chemickej štruktúre sa 2-AG a AEA syntetizujú a degradujú odlišnými enzymatickými cestami. AEA je katalyzovaná z N-acyl-fosfatidyletanolamínu (NAPE), fosfolipázou D špecifickou pre NAPE (NAPE-PLD) alebo inými cestami, ktoré nezahŕňajú NAPE-PLD. Na druhej strane je 2-AG produkovaný z diacylglycerolu (DAG) buď DAG lipázou (DAGL) a alebo p, hoci väčšina, ak nie všetky 2-AG sprostredkujúce synaptický prenos v mozgu dospelých, je generovaná DAGLa. Rýchlosť limitujúcim a na Ca2+ citlivým krokom pri produkcii AEA a 2-AG je však tvorba NAPE a DAG, ktoré sú konvertované z fosfatidyletanolamínu N-acyltransferázou a fosfoinozitidy fosfolipázou C, v tomto poradí. (2)

Po uvoľnení do väčšinou vodného vnútrobunkového priestoru nie sú endokanabinoidy, čo sú lipidy, schopné voľne difundovať ako iné neurotransmitery. Ako endokanabinoidy preklenú priestor, stále nie je známe, ale populárna teória hovorí, že sú transportované určitými nosnými proteínmi, ako sú proteíny viažuce mastné kyseliny a proteín tepelného šoku 70.

postava 1
Endokanabinoidy sa produkujú z postsynaptických zakončení po aktivácii neurónov. Ako dva hlavné endokanabinoidy zobrazené v schéme je 2-AG biosyntetizovaný z diacylglycerolu (DAG) diacylglycerollipázou-α (DAGLα) a AEA je syntetizovaný z N-acyl-fosfatidyletanolamínu (NAPE) špecifickou fosfolipázou D (NAPE) -PLD). Ako lipidy endokanabinoidy, hlavne 2-AG, ľahko prechádzajú cez membránu a cestujú retrográdnym spôsobom, aby aktivovali CB1R umiestnené v presynaptických zakončeniach. Aktivované CB1R potom inhibujú uvoľňovanie neurotransmiterov (NT) prostredníctvom potlačenia prítoku vápnika. 2-AG je tiež schopný aktivovať CB1R nachádzajúce sa v astrocytoch, čo vedie k uvoľneniu glutamátu. Extra 2-AG v synaptickej štrbine je vychytávaný do presynaptických zakončení prostredníctvom zatiaľ nejasného mechanizmu a degradovaný na kyselinu arachidónovú (AA) a glycerol monoacylglycerollipázou (MAGL). Na druhej strane AEA, syntetizovaná v postsynaptickom termináli, aktivuje intracelulárny CB1R a iné ciele, ktoré nie sú CBR, ako je napríklad člen 1 podrodiny katiónového kanála s prechodným receptorovým potenciálom (TRPV1). Hoci endokanabinoidná retrográdna signalizácia je sprostredkovaná hlavne 2-AG, AEA môže aktivovať aj presynaptické CB1R. Hydroláza amidu mastných kyselín (FAAH) sa primárne nachádza v postsynaptických termináloch a je zodpovedná za degradáciu AEA na AA a etanolamín (EtNH2). Aj keď je NAPE-PLD exprimovaný v presynaptických termináloch v niekoľkých oblastiach mozgu, zatiaľ nie je jasné, či je AEA zodpovedná za anterográdnu signalizáciu v endokanabinoidnom systéme. Všimnite si, že existujú alternatívne cesty metabolizmu endokanabinoidov v závislosti od oblasti mozgu a fyziologických podmienok. Tenké šípky označujú enzymatický proces; hrubé šípky označujú translokáciu; tupá šípka označuje inhibíciu. (2)

Jedinečnou charakteristikou endokanabinoidov je, že sa pohybujú dozadu (retrográdne) cez synapsiu v opačnom smere ako ostatné neurotransmitery a viažu sa na kanabinoidné receptory umiestnené na susedných bunkových membránach. Typicky, keď neurón, ktorý uvoľňuje chemický neurotransmiter (povedzme, GABA alebo glutamát), je označený ako „presynaptický“; Cieľový neurón, ktorý exprimuje receptory pre tento neurotransmiter, je „postsynaptický“. Endokanabinoidy sa však budú syntetizovať v postsynaptickej bunke a budú cestovať cez synapsiu, aby sa naviazali na receptory CB1 alebo CB2 na presynaptickej bunke, čím sa inhibuje uvoľňovanie rôznych excitačných a inhibičných neurotransmiterov, čím sa reguluje prenos ich vlastných prichádzajúcich synaptických signálov. (4)

Akonáhle sú endokanabinoidy absorbované bunkami, môžu byť degradované hydrolýzou a/alebo oxidáciou. AEA je degradovaný amidovou hydrolázou mastných kyselín (FAAH) na voľnú kyselinu arachidónovú a etanolamín, zatiaľ čo 2-AG je väčšinou hydrolyzovaný monoacylglycerollipázou (MAGL) na kyselinu arachidónovú a glycerol; môže byť zapojených aj niekoľko ďalších enzýmov. Oxidácia AEA aj 2-AG by mohla zahŕňať cyklooxygenázu-2 a niekoľko lipoxygenáz. (5)

Kanabinoidné receptory

Kanabinoidné receptory (CBR), ako už názov napovedá, sú časťou ECS, ktorá sa viaže s kanabinoidmi. Sú umiestnené v celom tele na bunkových membránach sprostredkúvajúcich endokanabinoidnú aktivitu, o ktorej sa predpokladá, že ovplyvňuje množstvo fyziologických procesov vrátane chuti do jedla, vnímania bolesti, nálady a pamäti.

CBR patria do triedy receptorov bunkovej membrány v superrodine receptorov spojených s G proteínom (GPCR). Táto rodina receptorov môže byť tiež označovaná ako: sedem-(pass)-transmembránové doménové receptory; 7TM receptory; heptahelické receptory; serpentínový receptor a receptory spojené s G proteínom (GPLR). Ako všetky GPCR, aj kanabinoidné receptory majú špirálovitý tvar a obsahujú sedem transmembránových domén.(6) V súčasnosti sú známe dva podtypy kanabinoidných receptorov, označované ako CB1 a CB2. Existuje však podozrenie, že existujú aj iné kanabinoidné receptory. O týchto receptoroch sa v tomto článku bude diskutovať len stručne, pretože v súčasnosti je o nich známe veľmi málo.

Typ a distribúcia kanabinoidných receptorov

Receptory CB1

Receptor CB1 je exprimovaný hlavne v centrálnom nervovom systéme a periférnom nervovom systéme. Predpokladá sa, že sú jedným z najviac exprimovaných receptorov spojených s proteínom Gai v mozgu, kde sprostredkúvajú neurobehaviorálne reakcie, ale výskum tiež ukázal, že ich možno nájsť v pľúcach, pečeni a obličkách, ako aj v pankrease a kostrových svaloch. . Jedným z mechanizmov, prostredníctvom ktorých fungujú, je endokanabinoidmi sprostredkované potlačenie inhibície vyvolané depolarizáciou, čo je veľmi bežná forma retrográdnej signalizácie, pri ktorej depolarizácia jedného neurónu vyvoláva zníženie neurotransmisie sprostredkovanej GABA. Endokanabinoidy uvoľnené z depolarizovaného postsynaptického neurónu sa viažu na receptory CB1 v presynaptickom neuróne a spôsobujú zníženie uvoľňovania GABA inhibíciou vstupu presynaptických iónov vápnika.

CB2 receptory

Receptor CB2 je exprimovaný hlavne v T bunkách imunitného systému, na makrofágoch a B bunkách a v hematopoetických bunkách. Majú tiež funkciu v keratinocytoch a sú tiež exprimované na periférnych nervových zakončeniach. Tieto receptory hrajú úlohu v antinocicepcii alebo pri úľave od bolesti. V mozgu sú exprimované najmä mikrogliálnymi bunkami, kde ich úloha v súčasnosti zostáva nejasná.

Za najviac sa považujú bunky imunitného a imunitného pôvodu (napr. leukocyty, rôzne populácie T a B lymfocytov, monocyty/makrofágy, dendritické bunky, žírne bunky, mikroglie v mozgu, Kupfferove bunky v pečeni, astrocyty atď.). pravdepodobné CB2 receptorové ciele endokanabinoidov, avšak počet ďalších potenciálnych bunkových cieľov sa rozširuje, teraz vrátane endotelových buniek a buniek hladkého svalstva, fibroblastov rôzneho pôvodu, kardiomyocytov a určitých neurónových prvkov periférneho alebo centrálneho nervového systému. (7)

Iné kanabinoidné receptory

Existencia ďalších kanabinoidných receptorov bola dlho podozrivá v dôsledku účinkov zlúčenín, ako je abnormálny kanabidiol, syntetický izomér fytokanabinoidného kanabidiolu (CBD), ktorý má účinky podobné kanabinoidom na krvný tlak a zápal, no neaktivuje ani CB1, ani CB2. Nedávny výskum silne podporuje hypotézu, že receptor N-arachidonoyl glycínu (NAGly) GPR18 je molekulárnou identitou abnormálneho kanabidiolového receptora a navyše naznačuje, že NAGly, endogénny lipidový metabolit AEA, iniciuje riadenú migráciu mikroglií v CNS prostredníctvom aktivácie GPR18. . (8)

Iné štúdie molekulárnej biológie naznačili, že sirotský receptor GPR55 by mal byť v skutočnosti charakterizovaný ako kanabinoidný receptor na základe sekvenčnej homológie na väzbovom mieste. Následné štúdie ukázali, že GPR55 skutočne reaguje na kanabinoidné ligandy. (9) Tento profil ako odlišného non-CB1/CB2 receptora, ktorý reaguje na rôzne endogénne aj exogénne kanabinoidné ligandy, viedol niektoré skupiny k názoru, že GPR55 by sa mal kategorizovať ako CB3 receptor a táto reklasifikácia môže nasledovať v r. čas. (9)

To je však komplikované skutočnosťou, že v hipokampe bol objavený ďalší možný kanabinoidný receptor, hoci jeho gén ešte nebol klonovaný, čo naznačuje, že by mohli byť objavené najmenej dva ďalšie kanabinoidné receptory. Okrem dvoch, ktoré sú už známe, bol GPR119 navrhnutý ako piaty možný kanabinoidný receptor. (10)

áver

Ako sa dokončuje ďalší výskum, je jasné, že endokanabinoidný systém má oveľa viac pracovných častí, ako sa pôvodne predpokladalo. Objav nových endokanabinoidov a kanabinoidných receptorov vyvolal otázky, ktoré otvárajú dvere novým teóriám na výskum. Toto je vzrušujúci čas pre tých, ktorí sú zapojení, pretože sa predpokladá, že ECS má potenciál pre nové spôsoby liečby chorôb, ktoré predtým nemali žiadne nové možnosti.

V časti 3 tejto série sa podrobne pozrieme na to, čo bolo objavené o kanabidiole, nepsychoaktívnom fytokanabinoide odvodenom z Cannabis sativa, ako aj na niektoré z najnovších objavov spojených s touto super molekulou. Ako povedal Raphael Mechoulam v nedávnom rozhovore pre Discover Magazine: „Z môjho pohľadu sa naše telo snaží bojovať s každou jednou chorobou vo väčšine prípadov pomocou imunitného systému. Je to veľmi dôležitý systém, ale imunitný systém, ako ho poznáme dnes, nerieši niektoré choroby. Takže telo má iné spôsoby, ako sa pokúsiť bojovať s týmito chorobami, a ja verím, že endokanabinoidný systém je jedným z hlavných systémov, prostredníctvom ktorých sa telo snaží bojovať s chorobami. Takže možno o desaťročie by sme mali hovoriť nielen o imunitnom systéme, ale aj o endokanabinoidnom [systéme]. Môže to byť ďalší spôsob, akým telo útočí na chorobné stavy.“ (11)

Odkazované články

(1) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4120766/

(2) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5877694/

(3) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4789136/#R2

(4) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3997295/

(5) https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/physrev.00019.2008

(6) https://en.wikipedia.org/wiki/G_protein-coupled_receptor

(7) https://en.wikipedia.org/wiki/Cannabinoid_receptor

(8) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2865488/

(9) https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413106000647

(10) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2190013/

(11) https://www.discovermagazine.com/health/the-father-of-cannabis-research-on-the-untapped-potential-of-marihuana-as

Pridaj komentár